הוא זכה להכרה נרחבת בגילומו את הסמל החמלן אליאס גרודין בסרטו של אוליבר סטון פלאטון (1986), שהביא לו את מועמדות האוסקר הראשונה שלו.

וילם דפו, שנולד ב-22 ביולי 1955, בגובה 1.75 מטר, זכה בארבע מועמדויות לפרס אוסקר לאורך קריירה פורייה המשתרעת על סרטי פעולה מסחריים וקולנוע אמנותי. השחקן האמריקאי זכה בגביע וולפי לשחקן הטוב ביותר בפסטיבל ונציה ב-2018 וקיבל דוב זהב של כבוד באותה שנה. עקשנות מזל הסרטן שלו מניעה את ביצועיו שנעים בין הסמל החמלן אליאס בפלאטון ועד הגובלין הירוק המאיים בספיידרמן, וחותמת את מעמדו כאחד משחקני האופי הרב-גוניים ביותר בהוליווד.

נולד באפלטון, ויסקונסין, למנתח ד"ר ויליאם אלפרד דפו ולאחות מוריאל איזבל, וילם הצעיר גדל כאחד משמונה ילדים (חמש אחיות, שני אחים) במשפחה ממוצא שווייצרי-צרפתי ללא אח תאום. מוצאו האתני נובע משם המשפחה המאונגל דפו, במקור טבו השווייצרי-צרפתי, והוא אימץ את הכינוי ההולנדי וילם בתיכון כדי להחליף את שם הלידה שלו ויליאם. הוא עזב את אוניברסיטת ויסקונסין-מילווקי אחרי 18 חודשים כדי להצטרף לחברת התיאטרון הניסיונית Theatre X ב-1973, ועבר מאוחר יותר לניו יורק ב-1976 שם תווי פניו הזוויתיים ונוכחותו האינטנסיבית החלו למשוך תשומת לב בחוגי התיאטרון האוונגרדי.

וילם דפו התחתן בשחקנית, תסריטאית ובמאית האיטלקייה ג'אדה קולאגרנדה ב-25 במרץ 2005, יום אחרי שנפגשו בהקרנת בכורה ברומא כאשר הוא הציע נישואין במהלך ארוחת צהריים. יש לו בן, ג'ק, שנולד ב-1982, מיחסיו הקודמים עם הבמאית אליזבת לקומפט שנמשכו מ-1977 עד 2004. בני הזוג מחלקים את זמנם בין רומא, ניו יורק ולוס אנג'לס, ודפו מחזיק באזרחות אמריקאית ואיטלקית כפולה תוך שמירה על תזונה פסקטריאנית.